Прогнозирование фенотипической лекарственной устойчивости туберкулеза на основе генотипа

Ведущая партнерская организация: FZB (Германия)

Эффективный подход к лечению МЛУ-ТБ заключается в подборе схем лекарственной терапии на основе комплексного тестирования резистентности. CARE внесет свой вклад в эти усилия:

  • Помощь в выяснении эпидемиологии МЛУ-ТБ в России и Молдове

  • Разработка структуры прогнозирования фенотипа, основанной на секвенировании всего генома, для анализа устойчивости к лекарственным препаратам второй линии ТБ на основе генотипических данных и упрощения выбора персонализированного лечения.

  • Создание и разработка программного инструмента для прогнозирования фенотипической лекарственной устойчивости на основе генотипа.

  • Характеристика генетических признаков хозяина, которые предрасполагают к внелегочному туберкулезу и  участвуют в повышении восприимчивости к ВИЧ

  • Создание и тестирование пилотной модели персонализированного эффективного лечения МЛУ-ТБ в России и других странах бывшего Советского Союза, а также разработка соответствующих клинических учебных модулей.

Текущие результаты

Heading 1

Heading 1

Мы разработали первую версию программного инструмента для прогнозирования лекарственной устойчивости на основе полногеномного секвенирования (WGS). Инструмент называется «Geno2Pheno [TB]», основан на машинном обучении (ML), и мы определили случайные леса (RF) как наиболее подходящий метод. Мы обучили и оценили множество RF-моделей по различным генетическим характеристикам для 9 важных лекарств (изониазид, рифампицин, стрептомицин, этамбутол пиразинамид, амикацин, капреомицин, флурохинолоны, тиоамиды) с использованием набора до 2000 последовательностей генома Mycobacterium tuberculosis (Mtb). . Полученные в результате модели показали в целом значительно улучшенную производительность (например, чувствительность и специфичность) по сравнению с современным каталогом мутаций, включая известные опосредующие резистентность и доброкачественные мутации.

 

Параллельно мы собрали более 400 клинических изолятов МЛУ-ТБ для полногеномного секвенирования и расширенной фенотипической характеристики из Республики Молдова и Санкт-Петербурга, создав когорту МЛУ-ТБ. С помощью этого недавно созданного набора данных мы в конечном итоге опишем структуру бактериальной популяции и развитие лекарственной устойчивости изолятов МЛУ-ТБ в Восточной Европе, а также оценим инструмент geno2pheno [TB].

Предварительный анализ недавно созданной когорты МЛУ-ТБ позволил идентифицировать варианты генома, участвующие в устойчивости к бедаквилину (BDQ), новому отличительному препарату для лечения лекарственной терапии МЛУ-ТБ.

Heading 1

Этот проект получил финансирование от исследовательской и инновационной программы Horizon 2020 Европейского Союза в рамках грантового соглашения № 825673.

КОНТАКТЫ

Francesca Incardona

 

f.incardona@euresist.org