• CARE Project

Разработка новых методов лечения туберкулеза со множественной лекарственной устойчивостью

Сегодня мы публикуем перевод еще одного интервью с участниками проекта CARE из Исследовательского Центра Борстель, Германия - докторами Яном Хайкендорфом и Маттиасом Меркером.

Опишите вашу роль в проекте CARE

Ян: Мы возглавляем рабочий пакет, цель которого - предоставление более совершенных диагностических инструментов для персонализированной терапии больных туберкулезом. Распространение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (или МЛУ) является серьезной проблемой, особенно в Восточной Европе и России, так как эти штаммы устойчивы чаще всего к двум наиболее эффективным противотуберкулезным препаратам, изониазиду и рифампицину, которые у нас есть. Когда пациент инфицирован таким штаммом МЛУ, микобактерия, скорее всего, также устойчива к другим лекарствам, и клиницистам необходимо определить эффективную схему лечения, включающую в идеале пять различных антибиотиков.

Маттиас: На данном этапе мы можем использовать относительно новый молекулярный метод, называемый секвенированием нового поколения (next-generation sequencing, NGS), который позволяет идентифицировать весь геном инфицирующего штамма микобактерии туберкулеза. Это означает, что мы можем «прочитать» все гены, ассоциированные с механизмами лекарственной устойчивости, и сделать вывод о цепях передачи, например, когда мы находим очень близкие штаммы у двух разных пациентов.


Что побудило вас и вашу организацию принять участие в проекте CARE?

Ян: У нас с Матиасом ранее был опыт сотрудничества, когда мы успешно совместили мой клинический опыт с его опытом в области молекулярной диагностики. Таким образом, у нас была мотивация присоединиться к проекту CARE и развивать нашу деятельность по внедрению геномики в клиническую практику и совершенствованию персонализированной терапии для наиболее трудно поддающихся лечению пациентов.

Маттиас: В рамках CARE у нас также была возможность вместе с коллегами из Санкт-Петербурга и Кишинева сформировать когорты МЛУ-ТБ, которые легли в основу проектов CARE, а также будут полезны для будущих исследований туберкулеза. Важно отметить, что обе партнерские организации работают в странах с высоким бременем МЛУ-ТБ, и наши когорты предлагают уникальную возможность понять, как развивается лекарственная устойчивость и как распространяются штаммы МЛУ.


Пожалуйста, расскажите подробнее об исследованиях, проводимых вами в рамках проекта CARE?

Ян: Наша конечная цель - предоставить инструмент, позволяющий прогнозировать лекарственную устойчивость на основе геномов штаммов туберкулеза и, таким образом, предоставить клиницистам прочную основу для разработки индивидуальной терапии для пациента. Такие персонализированные методы лечения, особенно в Восточной Европе и Российской Федерации, являются ключом к улучшению нынешних низких показателей успешности лечения больных МЛУ-ТБ, составляющих около 50%. Из-за кризиса, вызванного пандемией коронавирусной инфекции, мы, к сожалению, не смогли организовать семинар по принципам персонализированной терапии с личным присутствием, но мы поддерживаем постоянный контакт с нашими партнерами, обсуждаем и анализируем молекулярные данные, полученных в рамках CARE.

Маттиас: Мы приняли у себя двух коллег из Кишинева, когда нам это позволяли ограничения, связанные с пандемией, и уже можем подвести первые итоги исследования пациентов с МЛУ-ТБ, получавших многообещающий препарат бедаквилин, который был представлен в клинической практике только недавно. Как вы понимаете, было очень мало известно о молекулярных механизмах резистентности к нему и о том, какие факторы могут способствовать развитию резистентности у пациентов. Мы уверены, что сможем направить статью в журнал в этом году и в ближайшее время более подробно изучить петербургскую когорту пациентов. Вместе с коллегами из Тюбингена и Кельна мы обучили и настроили алгоритмы машинного обучения под названием geno2pheno [TB], которые будут использовать последовательности бактериального генома для дальнейшего улучшения текущих прогнозов на основе каталогов мутаций.

Почему, на ваш взгляд, изучение лекарственной резистентности туберкулеза и мониторинг лечения необходимы?

Ян: Мы считаем, что мониторинг лечения, особенно пациентов с МЛУ-ТБ, является одной из важнейших тем на сегодняшний день. Вероятно, используемая в настоящее время тактика назначения терапии на 18-20 месяцев для всех пациентов, независимо от иммунологического статуса человека или структуры резистентности патогена, является неверной в большинстве случаев. Мы работаем в этой области также в национальных и международных консорциумах, финансируемых Европейским Союзом и Немецким центром исследований инфекций (DZIF).

Маттиас: Что касается лекарственной устойчивости, вам необходимо знать, что на сегодняшний день одна треть всех смертей, связанных с резистентностью к противомикробным препаратам, вызвана штаммами МЛУ-ТБ. В целом, по оценкам исследователей, к 2050 году у нас будет больше смертей от резистентных патогенов, чем сегодня от рака. Это делает быстрое обнаружение генов лекарственной устойчивости у пациентов и понимание эволюции лекарственной устойчивости у пациента, а также в глобальном масштабе, чрезвычайно важной задачей.


Есть ли у вас планы по внедрению результатов исследования в будущем?

Ян: Безусловно. Мы с Маттиасом уже сотрудничали в рамках ретроспективного анализа того, как прогнозы устойчивости на основе NGS и предполагаемые схемы лечения работали бы с текущими базами данных. И действительно, с нашим алгоритмом мы бы не назначали пациентам с МЛУ-ТБ те лекарства, к которым они имеют подтвержденную фенотипическую устойчивость. Это вселяет в нас уверенность, что это один из самых передовых подходов в области персонализированного лечения больных туберкулезом.

Маттиас: В этом году в Исследовательском центре Борстель (Германия) мы также начали проспективное исследование, целью которого является сокращение времени до постановки диагноза и достижение результатов лечения МЛУ-ТБ, сравнимых с методами лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза, то есть с коэффициентом излечения более 90-95%. Стандартизация процедур и базы данных также была значительно улучшена за последние два года, что важно для перевода методики и рабочих процессов также в лаборатории стандартной диагностики в менее развитых странах.

Каковы ваши ожидания от проекта и сотрудничества в нем?

Ян: Мы возлагаем большие надежды на инструмент geno2pheno [TB], который уже работает для многих антибиотиков немного лучше, чем нынешний подход, основанный на правилах (rule-basedapproach). Однако для обучения алгоритма требуются большое количество данных, и в конечном итоге потребуется графический пользовательский интерфейс, который будет использоваться клиницистами и микробиологами. Для оценки инструмента geno2pheno [TB] будут использоваться данные, полученные в рамках проекта CARE, и в настоящее время мы ищем дополнительное финансирование для включения прогнозов устойчивости, к примеру, к бедаквилину, доступные данные по которому пока еще очень скудны.

Маттиас: В связи с важностью этой работы очень важно, чтобы консорциум CARE в целом получил дальнейшее финансирование. Возможность создания когорт в Восточной Европе и Российской Федерации, где велика распространенность не только туберкулеза, но также ВИЧ и гепатита С, является уникальной чертой CARE и предлагает многочисленные возможности для сотрудничества и дальнейших исследований.


Интервью переведено с английского языка.

Перевод: Ольга Фурса


#CAREReasearchTB

This project has received funding from the European Union’s Horizon 2020 research and innovation programme under grant agreement No 825673.

CONTACTS

Francesca Incardona

 

f.incardona@euresist.org